4月13日，山东大学基础医学院

孙金鹏和

于晓教授团队在

《自然》杂志的标题分别是“粘附性GPCR的栓系肽激活的结构基础”和“粘附性GPCR AD GRG2和AD GRG4的栓系肽激活机制”。

10月10-59000:发表了两项关于粘附GPCR蛋白偶联受体(aGPCR)的研究成果，阐明了aGPCR自激活和机械力感知的机制，提出了aGPCR激活的“手指模型”，创新性地构思了通用多肽配体拮抗剂的研制方案。

第一项研究成果由山东大学基础医学院和高等医学研究院的孙金鹏教授领衔，中国科学院上海药物研究所的徐华强教授和德国鲁道夫施海默研究所的Ines Liebscher教授共同完成。

背靠背山东大学基础医学院为第一作者孙金鹏教授、徐华强教授和伊内斯利布舍尔教授为论文合著者，博士生平、教授、约翰杨教授和博士生赵、郭、吴翔为论文合著者。第二项研究工作由肖教授和教授共同领导，由联合国蛋白质中心孔研究组和交大教授共同完成，教授、教授、孔教授和章雷教授为合著者。

单位基础医学院、郭、博士研究生文欣、何、黄，Xi交通大学章雷教授团队苟路博士为论文的共同第一作者。

图1 aGPCR依赖性

斯特切尔激活的三种假设模型

“力”可以决定细胞的命运，生命对力的感知很重要。机械力刺激驱动许多生理过程，对细胞的动力学和机体的正常生长和运行至关重要。在“粘附GPCRS的拴系肽激活的结构基础”研究工作中，孙金鹏教授团队以粘附受体GPR133和GPR114为模型，进行结构分析，探索Stachel序列介导的aGPCR激活机制(图1)。发现GPR133的GPS位点发生水解，NTF-CTF在质膜上分离，而GPR114不发生自身水解，因此可以感知机械力。功能实验证明受体在感受到机械力后通过Stachel序列激活受体，冷冻电镜的结构分析进一步证实了保守的HIM (F

ss-03xx

Ss-09)在Stachel序列与受体的相互作用中起关键作用，揭示了机械力作用下依赖Stachel序列激活的粘附受体的激活机制，对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白的偶联机制有了深入的认识。

图2用于aGPCR的通用肽拮抗剂修饰策略的发展

A.基于Stachel肽的激动剂和拮抗剂的序列比对。Fss03突变为D

Ss03或e

Ss03，标有蓝色方框。:4-MeF。B. Stachel肽拮抗剂F601D和F601E影响ADGRG2介导的CFTR电流反应。

在“粘附gpcr adgrg2和adgrg4的拴系肽激活机制”的研究工作中，萧玉教授和孙金鹏教授团队用冷冻电镜分析了Stachel序列激活的ADGRG2--Gs和ADGRG4--Gs的复合物的结构。发现Stachel序列中的5个疏水氨基酸呈指状，在Stachel序列介导的激活过程中起主要作用。因此，aGPCR激活的一般“手指”模型激活模式被提出并命名为手指模型。

在早期，萧玉教授和孙金鹏教授的团队报道了基于ADGRG2Stachel序列修饰的短肽激动剂配体VPM-p15。在本研究中，我们进一步优化和改进了AD aGPCR激活的手指模型，以获得高亲和力的VPM-IP15配体。基于IP15和ADGRG2的冷冻电子显微镜结构，发现与受体的疏水相互作用的增强揭示了IP15配体和ADGRG2之间亲和力增强的特定机制。经过一系列的生化实验，发现了IP15中的F。

ss03向D/E的负向转化使其成为ADGRG2的拮抗剂。这种通过负修饰多肽激动剂来获得多肽拮抗剂的策略就像在食指上戴戒指一样

Ss03，并发展了aGPCR家族拮抗肽配体的通用修饰方法。

两项研究在学科发展、思路凝练、文章撰写等方面都得到了山东大学齐鲁医院冯教授和山东大学第二医院王传新教授的指导和大力支持。教授和冯教授长期以来在粘附受体方面进行了一系列的合作。目前已取得重大进展(PNAS 2022)，促进了针对粘附受体疾病的药物设计和开发。孙金鹏教授和王传新教授在粘附受体方面长期合作，筛选并鉴定了几个GPCR肿瘤标志物靶点；针对粘附受体开发了特异性探针，实现了粘附受体的特异性标记，为靶向粘附受体相关疾病的识别和治疗奠定了基础。

萧玉教授研究组长期专注于胰岛稳态的功能和调控机制，阐明了跨膜信号转导对胰岛细胞分泌功能和胰岛稳态的精确调控机制，包括GPCR下游的优先信号通路和第二信使的信号序列(Cell Metabolism 2022，Nature 2020，EMBO报告2021，eLife 2018，Nature commun 2021)；揭示了-细胞环在胰岛稳态维持中的重要作用。2017年，细胞Discov。2020年，细胞死亡。2018);开发了一种新的干预策略，选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活性，以发展胰岛稳态失衡(Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016)等。

孙金鹏教授的研究组长期从事膜受体G蛋白偶联受体(GPCR)的研究，重点是GPCR功能多样性的细胞机制和GPCR药物的开发。发现GPR97是aGPCR家族中糖皮质激素的膜受体，发现血管紧张素受体的内源性变构调节剂COMP和同型半胱氨酸可直接激活AT1R等(Nature 2021，Cell Research 2021，Nature Commun 2017，2021，PNAS 2022)；创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“flute模型”(Nature Commun 2015，2021，PNAS 2021)，多聚脯氨酸dock排序和构建的调控理论(Nature Chem Biol 2018)；阐明了多种GPCRs在体外对胰岛功能、糖代谢和组织重塑的调节作用，为针对GPCRs的偏倚信号通路的药物设计提供了指导(Biol Psychiatry 2017，Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015)；阐述了多巴胺受体(一种快感激素)和胆汁酸受体对内源性配体的识别，以及优先信号转导的结构基础和瘙痒感知的分子机制(Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b，Cell 2021)。

两项研究均得到了国家重点R&D项目基金、国家杰出青年科学基金、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点基金和山东省杰出青年基金的资助。

山东大学第二医院为第一作者单位，

：

1.

粘附GPCRs的拴系肽激活的结构基础

2.

粘附GPCR ADGRG2和ADGRG4的拴系肽激活机制

来源|山东大学传媒中心

文|文心

编辑|李春晓

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蛋白粉，我当初喝的豆浆觉得没什么。

多吃高蛋白食物，少吃咸的食物，忌烟酒就行了。